Fundada por los tuareg aprox. 1100 como el sitio de las caravanas transaharianas, Tombuctú ganó importancia después de incorporarse al imperio de Malí.
Al mismo tiempo, se construyó la mezquita Jingereber, que se convirtió en un hito en Tombuctú. Es el edificio de arcilla más grande del mundo. Hay una versión de que fue él quien se inspiró en Antoni Gaudi.
En 1353, el famoso viajero Ibn Battuta visitó la ciudad.
En los siglos XV y XVI, Tombuctú se hizo fabulosamente rica en el comercio de oro y sal y se convirtió en el mayor punto de comercio de caravanas del noroeste de África. Siguiendo a los comerciantes, los eruditos y escribas árabes llegaron a la próspera ciudad, quienes enseñaron en la institución educativa islámica de Sankore.
La edad de oro de Tombuctú terminó en 1591 cuando la ciudad quedó bajo la tutela de los sultanes de Marruecos. La comunidad académica fue acusada de traición y exterminada o secuestrada en Marruecos.
Hoy en día, Tombuctú es una ciudad pobre, a pesar de la gran cantidad de atracciones y un aeropuerto internacional. En 1989, los edificios de adobe en el corazón de la ciudad fueron colocados bajo la protección de la UNESCO como Patrimonio de la Humanidad.